A “matéria negra” no seu genoma pode revelar novas formas de tratar doenças.

Apesar das diferenças evidentes entre as células que compõem os olhos, os rins, o cérebro e os dedos dos pés, o “desenho” de DNA que todas elas carregam é, na prática, o mesmo. Então, de onde vem tamanha diversidade?

Cada vez mais, os investigadores concluem que muitas das características que definem o que cada célula é - e o que consegue fazer - estão num “primo” do DNA chamado RNA.

Durante décadas, o RNA foi visto como um parente bioquímico pouco entusiasmante do DNA: um simples mensageiro que recolhe a informação genética armazenada no DNA e a transporta para outras zonas da célula, onde essa informação é usada para produzir as proteínas responsáveis pelas funções celulares.

No entanto, apenas cerca de 2% do DNA serve para codificar proteínas. Tudo o que sobra - sequências de DNA que não codificam proteínas - é frequentemente descrito pelos cientistas como a matéria escura do genoma, e há um grande esforço para perceber o que faz. É nesse território, ainda pouco iluminado, que reside grande parte do enigma (e da “magia”) do RNA.

Na matéria escura do genoma, o DNA não codificante é transcrito para RNA não codificante. Este conjunto inclui RNAs pequenos e longos que nunca são traduzidos em proteína e que, ainda assim, podem regular o genoma e promover a diversidade celular, ativando ou desativando diferentes genes.

Quando estas moléculas de RNA - multifacetadas e finamente sintonizadas - deixam de funcionar como deveriam, podem contribuir para um vasto leque de doenças em humanos.

É por isso que cientistas de RNA, como os que integram a nossa equipa, estão a trabalhar para sequenciar todo o RNA humano no âmbito do Projeto do RNome Humano - um equivalente, no mundo do RNA, ao Projeto do Genoma Humano - com o objetivo de apoiar a saúde humana e melhorar os tratamentos para a doença.

Como as modificações de RNA (RNA) orientam o destino das células

De forma simplificada, o DNA descreve como os genes podem dar origem a proteínas, enquanto o RNA ajuda a decidir quando e onde essas proteínas são produzidas. Ou seja: o DNA funciona sobretudo como armazenamento de informação, e o RNA como acesso, gestão e regulação dessa informação.

O RNA existe em muitas variantes, distintas em tamanho e estrutura. As formas mais pequenas têm papéis relevantes na regulação e no desenvolvimento celular. Além disso, grande parte do RNA transcrito a partir do DNA é processado e modificado depois de ser produzido.

As modificações de RNA são estruturas químicas adicionadas ao RNA que modulam a transferência de informação. Importa notar que estas modificações não são a mesma coisa que as modificações do DNA, conhecidas como marcas epigenéticas.

Enquanto as modificações do DNA podem ser herdadas, as modificações do RNA tendem a surgir como resposta ao estado atual da célula. Por isso, são mais dinâmicas e podem ter efeitos mais marcados na estrutura e no funcionamento celular - incluindo a forma como as proteínas são produzidas em diferentes condições.

Em condições normais, por exemplo, certos padrões de modificações de RNA desencadeiam a eliminação de RNAs que codificam (ou ajudam a descodificar) proteínas de resposta ao stress. Quando a célula entra em stress, esse padrão de modificação é reprogramado, permitindo que essas proteínas se acumulem e ajudem a célula a recuperar.

Além disso, a diversidade química das modificações de RNA é superior à das modificações do DNA. Para lá das variações nos “tijolos” básicos que constituem o RNA, existem mais de 50 variedades químicas - frequentemente referidas como o epitranscriptoma humano - numa célula. Em contraste, as marcas epigenéticas do DNA contam-se por um número reduzido.

Colaborações entre o nosso laboratório e outros grupos identificaram níveis aumentados de modificações num tipo específico de RNA, o RNA de transferência (tRNA), que entrega os blocos de construção das proteínas às estruturas celulares que as montam.

Estas modificações de tRNA podem ser um fator determinante no cancro e na resistência à quimioterapia, e também têm sido associadas a doenças do desenvolvimento e a doenças neurológicas.

RNome para compreender saúde e doença

Em comparação com o DNA, o RNA é mais instável, apresenta maior diversidade estrutural e dispõe de menos ferramentas de estudo e sequenciação. Embora o Projeto do Genoma Humano tenha concentrado recursos e esforços gigantescos na sequenciação do DNA, sequenciar o RNA - e, sobretudo, as suas múltiplas modificações - continua a ser uma tarefa exigente.

Ainda assim, com os avanços tecnológicos mais recentes, os investigadores conseguem estudar com maior rigor as modificações de RNA e reconhecer melhor o seu potencial para tratar ou prevenir doenças.

Duas décadas de investigação focada em modificações de RNA impulsionaram aquilo a que alguns cientistas chamam um Renascimento do RNA, projetando esta molécula para o centro das atenções como uma das macromoléculas mais apelativas para estudar e também para aplicar em vacinas e medicamentos.

Compreender e aproveitar a força da matéria escura do RNA exige um esforço à escala do Projeto do Genoma Humano. Por todo o mundo, laboratórios estão a usar novas tecnologias e abordagens para sequenciar o conjunto total de RNAs - o RNome.

Criar um catálogo completo e definir o RNA e as suas modificações em células saudáveis e doentes vai exigir progressos adicionais na sequenciação, para que seja possível detetar mais do que uma modificação ao mesmo tempo.

Um aspeto particularmente promissor é levar estes mapas do RNome para o nível de célula única, distinguindo populações celulares muito semelhantes entre si e observando como o epitranscriptoma humano muda ao longo do tempo, do desenvolvimento e da progressão da doença.

Outra dimensão com impacto direto na prática clínica é a aplicação do RNome em diagnóstico e prognóstico: perfis de RNA e padrões de modificações poderão ajudar a identificar mais cedo certos estados patológicos e a orientar terapias mais ajustadas, especialmente quando a resistência à quimioterapia é um risco.

Acreditamos que mapas do RNome vão estimular novas tecnologias, abrir caminho a novas descobertas e criar uma via para novos tratamentos, melhorando a saúde humana de forma abrangente.

Thomas Begley, Professor de Ciências Biológicas, Diretor-Adjunto do Instituto do RNA, Universidade de Albany, Universidade do Estado de Nova Iorque, e Marlene Belfort, Professora de Ciências Biológicas, Conselheira Sénior do Instituto do RNA, Universidade de Albany, Universidade do Estado de Nova Iorque.

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