Avanço na reparação de lesões da medula espinal: organoides humanos apontam novo caminho contra a paralisia

Cientistas deram um passo importante na direção de tratar lesões da medula espinal que podem provocar paralisia.

Organoides da medula espinal humana: um modelo para testar terapias com mais realismo

Em placas de laboratório, uma equipa de investigação da Universidade do Noroeste, nos Estados Unidos, conseguiu cultivar minúsculos organoides da medula espinal humana. Depois de provocar lesões nesses tecidos, os investigadores administraram um tratamento que ajudou o material biológico a reparar-se e a regenerar.

Segundo o engenheiro biomédico Samuel Stupp, a equipa optou por criar dois modelos distintos de lesão num organoide humano da medula espinal e, em seguida, avaliar a terapia para perceber se os resultados se aproximavam do que já tinha sido observado num modelo animal.

Após a aplicação do tratamento, a cicatriz glial diminuiu de forma marcada, ao ponto de quase deixar de ser detetável. Em paralelo, foram observados neuritos em crescimento, num padrão semelhante à regeneração de axónios anteriormente registada em animais - um sinal encorajador de que a abordagem poderá ter probabilidade realista de funcionar em humanos.

Porque é que as lesões da medula espinal levam tantas vezes à paralisia?

As lesões da medula espinal tendem a resultar em paralisia porque as células nervosas do sistema nervoso central têm uma capacidade limitada de regeneração. Entre as causas, contam-se mecanismos de supressão que travam o crescimento de novos axónios e a formação de tecido cicatricial - uma barreira difícil de atravessar para as fibras nervosas.

IKVAV-PA e “moléculas dançantes”: peptídeos terapêuticos supramoleculares para estimular axónios

Em trabalhos anteriores, Stupp e a sua equipa desenvolveram um material chamado IKVAV-PA, que foi usado para reverter a paralisia em ratinhos com lesões graves da medula espinal. O elemento central desta estratégia são peptídeos terapêuticos supramoleculares, apelidados de “moléculas dançantes”, capazes de acompanhar o movimento dos recetores nas células nervosas e, assim, incentivar o recrescimento de axónios.

Numa explicação dada em 2021, Stupp descreveu a lógica do mecanismo: como as próprias células e os seus recetores estão em movimento constante, moléculas com dinâmica mais rápida encontram esses recetores com maior frequência. Em contraste, moléculas mais “lentas” e menos “sociais” podem nem chegar a contactar com as células de forma eficaz.

Do modelo animal ao tecido humano: porquê testar em organoides?

Os modelos em ratinho são úteis, mas representam apenas uma fase inicial. Estes pequenos animais permitem explorar potenciais tratamentos em condições controladas, porém o passo seguinte mais lógico é avaliar a abordagem em tecido humano - não em pessoas vivas, onde uma falha teria consequências graves, mas em massas celulares cultivadas a partir de células estaminais.

Stupp sublinha que uma das dimensões mais estimulantes dos organoides é precisamente a possibilidade de testar novas terapias diretamente em tecido humano; fora de um ensaio clínico, é a via mais direta para alcançar esse objetivo.

Como foram criados e lesionados os organoides (dois modelos de lesão)

Para concretizar o estudo, a equipa recorreu a células estaminais pluripotentes induzidas obtidas a partir de um dador adulto. A partir daí, foram gerados organoides da medula espinal com cerca de 3 milímetros de diâmetro, mantidos em cultura durante vários meses.

Ao longo desse período, os organoides passaram a exibir grande parte da arquitetura celular típica de uma medula espinal humana, incluindo neurónios, astrócitos e camadas de tecido organizadas.

Quando atingiram maturidade suficiente, alguns organoides foram cortados com um bisturi, enquanto outros sofreram uma lesão por compressão, semelhante ao trauma de esmagamento que pode ocorrer num acidente de viação. Ambos os tipos de lesão podem culminar em paralisia.

Em todos os casos, verificou-se uma resposta imediata compatível com o que acontece em lesões reais da medula espinal: morte rápida de células nervosas, formação de cicatrizes gliais em torno da área danificada e inflamação.

Os investigadores conseguiram ainda distinguir astrócitos presentes no tecido normal daqueles associados à cicatriz glial, que eram maiores e estavam extremamente compactados. Além disso, detetaram a produção de proteoglicanos de sulfato de condroitina, moléculas do sistema nervoso que surgem como resposta a lesão e doença.

Resultados do tratamento: menos inflamação e cicatriz glial, mais recrescimento nervoso

A etapa seguinte consistiu em aplicar o líquido IKVAV-PA em parte das lesões; as restantes receberam um tratamento de controlo sem as moléculas dançantes.

Nos casos tratados, o líquido transformou-se de imediato num gel, formando um andaime (scaffold) que serviu de suporte. Em simultâneo, as moléculas ativas promoveram - por vias químicas e físicas - condições favoráveis ao recrescimento das células nervosas.

A diferença entre grupos foi muito evidente: os organoides tratados apresentaram muito menos inflamação e cicatrização do que o grupo de controlo, e mostraram muito mais recrescimento de células nervosas.

O que ainda falta: desafios de translação e limites dos organoides da medula espinal

Apesar do potencial, é provável que a aplicação em pessoas ainda esteja a alguns anos de distância. Para avançar, será necessário definir aspetos como dose, momento ideal de administração, forma de entrega no local da lesão e segurança a longo prazo, incluindo a forma como o tecido humano reage num organismo completo.

Importa também notar que os organoides não reproduzem todas as componentes do corpo humano - por exemplo, não representam plenamente fatores como vascularização, interação com o sistema imunitário e a complexidade mecânica do tecido numa lesão real. Ainda assim, funcionam como uma ponte valiosa entre resultados em animais e testes clínicos.

Mesmo com estas reservas, o facto de os resultados serem consistentes tanto em ratinhos como em modelos de tecido humano torna esta linha de investigação particularmente promissora para o desenvolvimento de futuras terapêuticas.

O estudo foi publicado na revista Nature Engenharia Biomédica.