Com o avançar da idade, muitos processos do organismo abrandam ou deixam de funcionar de forma eficiente - e a regeneração dos tecidos é um dos que mais se ressentem. Um novo estudo descreve uma abordagem promissora para voltar a acelerar este trabalho essencial de reparação.
O que a equipa da Universidade da Califórnia, São Francisco encontrou
Investigadores da Universidade da Califórnia, São Francisco, identificaram quatro fatores de transcrição - proteínas que regulam a atividade de outros genes - capazes de induzir um efeito rejuvenescedor nas células.
Para chegar a estes candidatos, a equipa começou por comparar fibroblastos humanos jovens e envelhecidos, recorrendo a um modelo computacional para perceber como a expressão génica se altera com a idade.
A partir dessa análise, foi criada uma lista reduzida com 200 fatores de transcrição que poderiam estar a controlar a “juventude” celular. Em seguida, os investigadores foram ativando e desativando estes fatores de forma sistemática, ajustando quais os fatores de transcrição produzidos pelas células, até isolarem os mais determinantes.
Os quatro fatores de transcrição identificados: E2F3, EZH2, STAT3 e ZFX
Este processo levou à seleção final de quatro fatores de transcrição - E2F3, EZH2, STAT3 e ZFX - que foram depois testados com mais detalhe. Ao alterar os níveis destes fatores em células do fígado de ratinhos e em fibroblastos humanos cultivados em laboratório, as células passaram a apresentar um perfil mais “jovem”.
O facto de estas proteínas terem produzido efeitos em duas espécies e em dois tipos celulares sugere que poderá existir uma espécie de “planta” comum, potencialmente aplicável de forma mais ampla para reativar estados juvenis em células envelhecidas.
“Estes resultados sugerem um conjunto partilhado de requisitos moleculares para o rejuvenescimento celular e dos tecidos entre espécies”, escrevem os investigadores no artigo publicado.
Resultados em ratinhos idosos: melhorias no fígado
Num dos ensaios, os investigadores aumentaram a produção de um destes fatores de transcrição em células do fígado de ratinhos idosos. A seguir, observaram vários benefícios compatíveis com um órgão mais jovem:
- redução significativa de gordura acumulada no fígado
- diminuição evidente de cicatrização (fibrose)
- melhoria da tolerância à glicose
Resultados em fibroblastos humanos: mais divisão celular e mais energia
A equipa também ajustou os níveis de todos os quatro fatores de transcrição em fibroblastos humanos cultivados em laboratório. Os fibroblastos constituem o tecido conjuntivo e funcionam como uma espécie de estrutura de suporte à volta de outras células e órgãos.
Após essa manipulação, voltaram a surgir sinais associados a maior juventude celular, incluindo:
- aumento da divisão celular
- subida dos níveis de energia das células
“Ao alterarmos a expressão génica usando os fatores de transcrição que identificámos, fibroblastos antigos comportaram-se como se fossem mais jovens e melhoraram a saúde de ratinhos idosos”, afirma o bioquímico Hao Li.
O que isto pode (e não pode) significar para a medicina
Apesar do entusiasmo, esta linha de investigação ainda está numa fase inicial. Não se está, por agora, a falar de prolongar a esperança de vida, substituir membros ou rejuvenescer o corpo inteiro. Os resultados disponíveis dizem respeito apenas a alguns tipos celulares.
Além disso, há questões práticas que terão de ser resolvidas para qualquer aplicação futura: como modular fatores de transcrição com precisão - por exemplo, através de estratégias de entrega dirigida ao tecido (como abordagens de terapia génica ou sistemas que atuem apenas em determinados tipos celulares) - e como garantir que a reprogramação não afeta funções essenciais noutras partes do organismo.
Também será importante validar estes efeitos em mais tecidos e em modelos que reflitam melhor a complexidade do envelhecimento, incluindo aspetos como inflamação crónica, alterações do sistema imunitário e perda de capacidade de reparação em diferentes órgãos. Melhorias em marcadores celulares são relevantes, mas o objetivo final é manter funções fisiológicas e qualidade de vida por mais tempo.
Segurança a longo prazo: uma preocupação inevitável
A segurança prolongada é outro ponto crítico. As experiências em ratinhos duraram apenas algumas semanas, o que significa que ainda não se sabe que consequências podem surgir quando se tenta rejuvenescer células desta forma durante períodos mais longos.
Há ainda um alerta específico: o crescimento celular excessivo associado ao EZH2 já foi ligado ao cancro, pelo que qualquer tentativa de aumentar atividade relacionada com este fator terá de ser avaliada com especial cautela.
Porque vale a pena continuar a investigar
Com uma população mundial cada vez mais envelhecida e a viver mais anos, estratégias que possam ajudar a manter o organismo saudável durante mais tempo justificam investigação aprofundada.
“O nosso trabalho abre novas oportunidades entusiasmantes para compreender e, em última análise, reverter doenças relacionadas com o envelhecimento”, afirma a bioquímica Janine Sengstack.
A investigação foi publicada na PNAS.
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