Colesterol residual reduzido em mais de 60% em novo ensaio clínico com fármaco.

Um novo composto oral está a gerar expectativa por poder reduzir de forma marcada as gorduras no sangue associadas a doença cardíaca potencialmente fatal. Num ensaio recente, o fármaco TLC-2716 diminuiu os triglicerídeos em quase 40% e o colesterol remanescente em mais de 60%.

Estes resultados surgem num primeiro ensaio em humanos, ainda numa fase muito inicial, pelo que serão necessários estudos adicionais antes de se poder tirar conclusões sobre benefícios clínicos a longo prazo.

Porque é que triglicerídeos e colesterol remanescente aumentam o risco cardiovascular

As perturbações metabólicas surgem quando a produção de gordura resultante da digestão ultrapassa a capacidade do organismo para a utilizar. O excedente tende a aderir às paredes das artérias e a formar placas.

Esse processo contribui para doenças cardiovasculares ateroscleróticas (DCVA), incluindo doença coronária, e está também associado a pancreatite aguda e a doença hepática esteatótica associada a disfunção metabólica (MASLD, conhecida como fígado gordo não alcoólico).

TLC-2716, LXRα e triglicerídeos: o “interruptor” metabólico no fígado e no intestino

A equipa científica focou-se num regulador metabólico ativo sobretudo no fígado e no intestino, o Recetor X do Fígado α (LXRα), envolvido na produção e no processamento de gorduras.

Os investigadores identificaram este “interruptor” ao analisarem grandes bases de dados de genética humana. Em seguida, recorreram à randomização mendeliana - uma técnica robusta para relacionar expressão génica e desfechos - para ligar o mecanismo a alterações metabólicas relacionadas com lípidos no sangue.

No artigo, os autores afirmam ter confirmado que uma maior expressão de NR1H3 (o gene que produz o LXRα) no sangue provoca um aumento de TG (triglicerídeos) em humanos, e que essa expressão se associa também a HDL-C (o chamado “bom” colesterol) e a marcadores de doença hepática.

Do laboratório ao ensaio em humanos

O trabalho foi liderado por Johan Auwerx, biólogo da Escola Politécnica Federal de Lausana (EPFL). Antes de avançarem para pessoas, os investigadores avaliaram vários compostos com impacto em NR1H3 em:

• modelos roedores de doença metabólica;
• organoides de fígado humano doente;
• primatas não humanos.

Entre as moléculas testadas, o TLC-2716 destacou-se pela capacidade de reduzir gorduras circulantes, o que levou ao seu estudo num ensaio clínico de fase 1.

Ensaio clínico de 14 dias: desenho do estudo e principais resultados

O ensaio envolveu 100 adultos saudáveis e teve como objetivo medir o efeito do TLC-2716 na atividade do LXRα no fígado e no intestino, áreas centrais para a produção, absorção e gestão de gorduras. Os voluntários receberam o fármaco ou um placebo.

O estudo durou 14 dias e foi parcialmente financiado pela empresa de biotecnologia OrsoBio. Com uma toma diária, o TLC-2716 reduziu a atividade do LXRα no fígado e no intestino, o que se traduziu em descidas relevantes dos triglicerídeos e do colesterol remanescente no sangue.

Nos regimes de dose mais elevada, verificou-se: - redução dos triglicerídeos no sangue até 38,5%; - diminuição do colesterol remanescente até 61% após uma refeição.

Importa notar que os participantes partiram de valores lipídicos relativamente normais e não estavam a tomar outros medicamentos para baixar lípidos.

Os investigadores reportam que todas as doses de TLC-2716 foram seguras e bem toleradas. Acrescentam ainda que o composto gerou “melhorias substanciais no metabolismo lipídico plasmático” e que a administração oral pode ser vantajosa, por “conveniência para o doente, menor custo e potencial de combinação com outras terapêuticas de redução de lípidos”.

Um desafio antigo: baixar lípidos sem perturbar o LXR noutros tecidos

Segundo uma nota da EPFL, este estudo procura resolver um dilema que tem “travado o campo durante anos”: reduzir gorduras no sangue sem interferir com o trabalho útil dos recetores X do fígado noutros locais do organismo.

O LXRα regula genes ligados à produção e ao manuseamento de gorduras no fígado, no intestino e no tecido adiposo, e participa em vias protetoras relacionadas com o colesterol. Alterar a sua ação de forma indiscriminada em todo o corpo pode acabar por causar mais prejuízo do que benefício.

A chave, neste caso, terá sido desenvolver um composto com atividade limitada ao fígado e ao intestino. O TLC-2716 parece ter funcionado, em parte, por não afetar os recetores X do fígado noutras regiões do organismo.

Essa seletividade foi verificada antes do ensaio, em modelos animais e em estudos de toxicologia, e também através de “amostragem intensiva” durante vários dias após as primeiras administrações, em doses baixas, nos participantes.

De acordo com os autores, o composto: - abrandou a síntese de gorduras no fígado; - reduziu a absorção de gordura proveniente da dieta; - aumentou a depuração de gorduras da circulação.

O que falta demonstrar: próximos ensaios em pessoas com hipertrigliceridemia e MASLD

Apesar de encorajadores, os dados do TLC-2716 continuam a pertencer às etapas mais precoces de avaliação clínica. O passo seguinte passa por ensaios mais longos, administrando o fármaco a pessoas com excesso de peso e obesidade e perfis lipídicos desfavoráveis - em particular, doentes com hipertrigliceridemia (triglicerídeos a mais no sangue) e MASLD (gordura a mais no fígado).

A equipa considera que os resultados em voluntários saudáveis sugerem que o TLC-2716 poderá trazer benefícios ainda maiores em indivíduos com níveis lipídicos mais elevados, mas sublinha que estes achados preliminares “têm de ser interpretados com cautela”.

Por agora, os “benefícios metabólicos consistentes” observados no ensaio de fase 1 e ao longo dos estudos em animais sustentam o avanço para novas fases, para se perceber se o TLC-2716 poderá vir a ter um papel no tratamento de doenças cardiometabólicas.

Como isto se enquadra com as opções atuais e o que pode mudar

Hoje, a redução de lípidos assenta frequentemente em combinações de estratégias: alterações alimentares, perda de peso quando indicado e fármacos como estatinas, fibratos e outras abordagens dirigidas a diferentes frações lipídicas. Um agente oral com efeito robusto em triglicerídeos e colesterol remanescente poderá vir a complementar terapêuticas já usadas, sobretudo em pessoas cujo risco cardiovascular se mantém elevado apesar do tratamento.

Ainda assim, para além de baixar valores laboratoriais, será essencial provar se a intervenção reduz eventos clínicos (como enfarte do miocárdio ou pancreatite) e avaliar a segurança com exposições prolongadas, em populações com doença metabólica estabelecida e com medicação concomitante.